Cada any es diagnostiquen a Espanya uns 40.000 nous casos d’Alzheimer, la principal causa de demència i discapacitat en persones grans a tot el món. Des que Alois Alzheimer va descriure per primera vegada aquesta devastadora malaltia el 1903 s’han escrit prop de 200.000 articles de recerca, dels quals gairebé 3.500 s’han donat a conéixer en els últims mesos.
“Tota la investigació feta fins ara sobre la malaltia d’Alzheimer ha estat molt útil, però no s’ha traduït en tractaments nous. Cal arriscar, cal obrir noves línies de recerca per intentar arribar a teràpies més efectives”, assenyala la Dra. Immaculada Cuchillo Ibáñez, investigadora del grup “Mecanismes moleculars alterats a la malaltia d’Alzheimer i altres demències”, que dirigeix el Dr. Javier Sáez Valero, a l’Institut de Neurociències UMH-CSIC, a Alacant.
L’última investigació d’aquest grup s’ha dirigit precisament en aquesta línia i ha permés esbrinar que una proteïna anomenada LRP3, poc coneguda, controla els nivells de beta amiloide, la proteïna que s’acumula al cervell de les persones amb Alzheimer formant les plaques que caracteritzen aquesta malaltia. Els detalls de la investigació s’han publicat a la revista Alzheimer’s Research & Therapy, i la Dra. Cuchillo és la primera autora.
“Quan vam estudiar la funció de LRP3, de la qual gairebé no se’n coneixia res fins ara, vam descobrir que influeix molt sobre els nivells de la proteïna precursora de beta-amiloide (APP, per les sigles en anglés). L’APP rep aquest nom perquè conté una proteïna molt xicoteta, la β-amiloide, que és el principal component de les plaques que es troben en abundància al cervell de les persones amb la malaltia d’Alzheimer. LRP3 seria un factor beneficiós, i com que és capaç de controlar els nivells d’APP i de β-amiloide, podria ser una nova diana terapèutica i una via fins ara inexplorada de recerca a Alzheimer” precisa la Dra. Cuchillo.
Pérdeua de Neuroprotecció
La investigació, que s’ha fet amb mostres humanes d’escorça frontal procedents del Banc de teixits de l’Institut de Neuropatologia de l’Hospital Universitari de Bellvitge, va analitzar l’expressió de LRP3 en persones de sana mitjana i amb malaltia d’Alzheimer.
“Vam veure que als cervells de pacients d’Alzheimer els nivells de LRP3 estaven disminuïts al començament de la neurodegeneració. És a dir, que podien perdre aquest paper protector de l’LRP3 respecte als nivells de β-amiloide al començament de la demència, i això podria ser un llast durant el desenvolupament de la malaltia, perquè ja des del principi es perd la capacitat de disminuir els nivells de la β-amiloide i, per tant, de controlar la presència de plaques senils al cervell”, assenyala la investigadora.
LRP3 és un receptor capaç d’unir una proteïna anomenada apoE. El gen que expressa apoE està molt relacionada amb la malaltia d’Alzheimer d’inici tardà (començament després dels 65 anys). La proteïna apoE té tres formes: apoE2 (la menys comuna en humans), que redueix el risc de patir Alzheimer, apoE3, la forma més comuna, que no sembla incidir en el risc de patir la malaltia i apoE4, que s’associa amb un elevat risc de patir Alzheimer.
Els investigadors han descobert també que ApoER2, un altre receptor que, igual que LRP3, es troba a la membrana de les neurones, afavoreix l’augment de nivells de LRP3 i per tant el seu paper com a regulador de la formació de plaques amiloides al cervell.
ApoER2 i LRP3 pertanyen a una mateixa família de receptors de lipoproteïnes de baixa densitat (LDL), que mitiguen la captació de lipoproteïnes i han estat estudiats clàssicament pel seu paper en el transport i el metabolisme del colesterol. Se sap que els membres de la família de receptors LDL estan implicats en la regulació de la plasticitat sinàptica i en el desenvolupament de la malaltia d’Alzheimer com a receptors de l’apolipoproteïna E (ApoE).
Amb la identificació de la funció presumiblement neuroprotectora de LRP3, duta a terme pels investigadors de l’Institut de Neurociències, s’obre una nova via de recerca fins ara desconeguda que pot portar al descobriment de noves dianes terapèutiques més efectives per aconseguir modificar o frenar el curs de la malaltia d’Alzheimer, un important objectiu fins ara no aconseguit.
“El nostre interés ara és precisament la relació entre ApoE i LRP3. Sabem que ApoE4 és un factor de risc d’Alzheimer i seria interessant esbrinar la seua relació amb LRP3 i, de manera indirecta, el seu efecte als nivells d’APP i β-amiloide. Cada persona té una de les formes d’ApoE, ja siga ApoE2, ApoE3 o ApoE4, però tots tenim LRP3, així que descobrir la relació entre les diferents formes d’ApoE i LRP3 és molt important perquè realment l’efecte que observem de LRP3 sobre APP i la proteïna β-amiloide és força dràstic i els nivells d’aquestes dos proteïnes clau en el desenvolupament de la malaltia d’Alzheimer disminueixen moltíssim”, precisa la Dra. Cuchillo.
TAU, l’altra peça del puzle
Una altra interessant via pendent és estudiar la relació de LRP3 amb tau, l’altra proteïna implicada en el desenvolupament de la malaltia d’Alzheimer, que forma els cabdells neurofibril·lars, apunta la Dra. Immaculada Cuchillo.
“Fins ara s’ha estudiat la relació entre tau i la proteïna betaamiloide a l’Alzheimer, però no s’ha avançat res pel que fa a teràpies noves. Sabem que tau és una proteïna important per ancorar receptors a la membrana cel·lular, i LRP3 és un receptor de la membrana cel·lular. Si aconseguim identificar la molècula intermediària entre Tau i LRP3, potser obrim una nova via de recerca, perquè el futur de la investigació de l’Alzheimer implica obrir noves vies que relacionen allò que ja coneixem amb allò que s’acaba de descobrir”, matisa la Dra. Cuchillo.
La majoria dels investigadors participants en aquest estudi pertanyen també al Centre de Recerca Biomèdica de Xarxa sobre Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED). El grup “Mecanismes moleculars alterats en la malaltia d’Alzheimer i altres demències” de l’Institut de Neurociències UMH-CSIC, on s’ha desenvolupat aquesta investigació, parteix d’un punt de vista bàsic però rellevant per al desenvolupament d’aplicacions clinicodiagnòstiques.
Els beneficis transnacionals de la seua recerca rauen en el fet que no sols busquen dilucidar els mecanismes patològics darrere d’aquestes malalties, sinó també definir possibles eines i/o processos de diagnòstic amb rellevància terapèutica.
