Un equip de la Universitat de València (UV) i de l’Institut d’Investigació Sanitària La Fe ha identificat un mecanisme que explica per què alguns tumors de pulmó amb mutacions en EGFR deixen de respondre a les teràpies dirigides més utilitzades. El treball, publicat en la revista Cancer Letters, revela una vulnerabilitat metabòlica que assenyala noves opcions per a frenar la resistència i prolongar la supervivència dels pacients.
A Espanya, el càncer de pulmó causa més de 22.000 morts a l’any i continua sent un repte terapèutic per l’aparició de resistències que minven l’eficàcia dels fàrmacs i afavorixen les recaigudes. La forma més freqüent, el carcinoma de pulmó no microcític (CPNM), concentra prop del 85% dels casos i, en un subgrup, es detecten mutacions en el gen EGFR, un interruptor molecular que impulsa el creixement descontrolat. Este coneixement va permetre desenrotllar inhibidors de la tirosina cinasa (ITQ) dirigits contra EGFR, que han millorat la supervivència i la qualitat de vida; no obstant això, amb el temps molts tumors acaben escapant al seu efecte, la qual cosa complica el maneig clínic.
NNMT reduïx el NAD+ i força la dependència de NAMPT
L’estudi, liderat per la UV i el IIS La Fe, demostra que les cèl·lules tumorals resistents produïxen en excés l’enzim NNMT, la qual cosa altera el metabolisme de la vitamina B3. Com a conseqüència, disminuïxen els nivells de NAD+, una molècula essencial per a la supervivència cel·lular, i les cèl·lules passen a dependre de l’enzim NAMPT per a sostindre la seua proliferació.
Quan es bloqueja farmacològicament NAMPT, les cèl·lules resistents a la teràpia anti-EGFR deixen de créixer tant en cultius cel·lulars com en models animals. ‘Quan bloquegem farmacològicament NAMPT, les cèl·lules resistents a la teràpia anti-EGFR deixen de créixer tant en cultius cel·lulars com en models animals’, assenyala Agustín Lahoz, investigador del IIS La Fe. ‘Això ens permet identificar un nou taló d’Aquil·les que podria aprofitar-se, mitjançant teràpies combinades, per a evitar recaigudes. No obstant això, serà necessari confirmar la seua eficàcia en assajos clínics abans de la seua aplicació en la pràctica mèdica’, afig.
La identificació d’este punt feble suggerix estratègies combinades que ataquen simultàniament EGFR i la ruta de NAMPT per a retardar o impedir l’aparició de resistències. A més, el treball connecta de manera directa el metabolisme tumoral amb la resposta a teràpies dirigides en càncer de pulmó, un àmbit d’investigació que guanya pes pel seu potencial per a reduir recaigudes i millorar els resultats clínics.
Un biomarcador sanguini per a anticipar l’evolució
L’equip també ha descobert un biomarcador no invasiu, el metabòlit 1-MNA, els nivells elevats del qual en sang s’associen amb pitjor pronòstic en pacients tractats amb ITQ de EGFR. Detectable mitjançant una anàlisi sanguínia rutinària, este marcador podria ajudar a predir la resposta abans i durant el tractament i a monitorar en temps real l’aparició de resistències, facilitant decisions clíniques més personalitzades sense procediments invasius. El mesurament seriat de 1-MNA, a més, permetria detectar canvis primerencs en l’evolució del tumor i ajustar les pautes amb major rapidesa.
‘Este treball demostra que la col·laboració entre investigadors bàsics i clínics accelera la transformació de les troballes de laboratori en noves ferramentes disgnósticas i terapèutiques que prolonguen la vida dels pacients i milloren la seua qualitat de vida’, conclou Julián Carretero, del Departament de Fisiologia de la UV. En el projecte van participar també investigadors clínics de l’Institut d’Investigació Sanitària Incliva, l’Hospital General Universitari de València i l’Hospital de la Ribera.
