Dos enzims, KDM1A i KDM5C, actuen de manera coordinada per a evitar que les neurones activen gens que no els corresponen i així mantindre la seua identitat al llarg de la vida. La troballa, publicat en la revista Cell Reports per un equip de l’Institut de Neurociències (UMH-CSIC), ajuda a explicar per quines mutacions en estos reguladors epigenètics s’associen a trastorns neurològics, inclosa la discapacitat intel·lectual.
Estes proteïnes funcionen com a autèntiques guardianes epigenètiques: silencien programes genètics aliens a la neurona i sostenen les instruccions adequades per al seu funcionament. En un teixit tan especialitzat, qualsevol desviació sostinguda en la lectura del genoma pot alterar circuits i comportaments. Per a observar què ocorre quan es perd eixe control en el cervell adult, l’equip va emprar un model de ratolí en el qual va eliminar simultàniament els gens de KDM1A i KDM5C en neurones madures.
Cooperació epigenètica en neurones adultes
La comparació amb l’eliminació de cada gen per separat mostra que l’acció conjunta de KDM1A i KDM5C va més enllà de la suma dels seus efectes individuals. Quan les dos fallen, les neurones comencen a expressar gens impropis de la seua identitat, amb impacte directe en funcions dependents del bon estat de les xarxes, com la memòria, l’aprenentatge i la regulació de l’ansietat.
Mitjançant un enfocament multidisciplinari que va combinar genètica, biologia molecular, electrofisiologia, microscòpia de superresolución, estudis de comportament i anàlisis genòmiques, els investigadors van observar una alteració profunda del paisatge epigenètic: nombroses regions acumulaven la marca H3K4me3, característica de gens actius, en zones que haurien de romandre inactives. Este senyal de desajustament epigenètic és indicativa d’una programació errònia del genoma neuronal.
L’estudi també va detectar desorganització en l’arquitectura tridimensional del genoma, una bastimentada que facilita quins gens són accessibles i quan s’expressen. Com a conseqüència directa, les neurones van mostrar major excitabilitat i canvis en la seua fisiologia, alteracions que es van traduir en dèficits cognitius i comportamentals en els animals analitzats.
Claus per a entendre trastorns neurològics
Els resultats suposen un avanç per a comprendre l’origen de trastorns associats a mutacions en reguladors epigenètics vinculats a discapacitat intel·lectual. Desentranyar com interactuen KDM1A i KDM5C permet identificar mecanismes que participen en malalties del cervell i orientar noves línies d’investigació.
El treball complementa estudis previs del mateix laboratori que havien descrit funcions individuals d’estos enzims: KDM1A és essencial per a preservar l’organització tridimensional del genoma i evitar la seua deterioració associada a l’edat, mentres que KDM5C prevé transcripcions errònies i afina la resposta de les neurones als estímuls. La novetat residix en què les dos cooperen per a preservar la identitat neuronal en el cervell adult. Atés que mutacions en KDM1A i KDM5C s’han relacionat en humans amb discapacitat intel·lectual i altres trastorns neurològics, esta cooperació oferix un marc coherent per a interpretar per què la seua alteració conjunta té efectes més severs i per què mantindre el seu equilibri és crucial per al bon funcionament del sistema nerviós.
